中药抗病毒青创团队发现新型抗流感病毒核蛋白抑制剂

近日，中药抗病毒青创团队在病毒学期刊Virologica Sinica （JCR二区，IF=5.5）发表了题为“Allopregnanolone targets nucleoprotein as a novel influenza virus inhibitor”的最新研究成果，系统阐释了四氢孕酮（Allopregnanolone）抗流感病毒的药效及作用机制。

甲型流感病毒是引起人类呼吸道感染的一类重要病原体，能够造成季节性流感和流感大爆发，严重威胁公共卫生安全和人类生命财产安全。目前批准的抗流感药物抗病毒耐药性强，因此迫切需要研发新靶标新机制的抗流感药物。

图1. Allopregnanolone 抗流感病毒活性测定

该项研究以中药抗病毒青创团队前期构建的流感荧光素酶报告病毒为工具，对891个天然产物进行筛选，发现了Allopregnanolone具有抗甲型流感病毒的作用，进一步采用病毒滴度降低实验表明Allopregnanolone对多种甲型和乙型流感病毒均有一定的抑制作用，活体成像实验发现Allopregnanolone在小鼠感染后第二天能够降低肺部病毒载量。

图2. Allopregnanolone 对流感病毒感染期间核蛋白 (NP) 的亚细胞定位的影响

TOA实验表明Allopregnanolone作用于流感病毒的复制阶段，进一步免疫荧光实验和TSA实验发现Allopregnanolone通过多种作用模式包括延迟核蛋白（NP）入核、阻止NP出核以及诱导NP高阶寡聚化干扰新的cRNP和vRNP的形成等多种作用机制抑制流感病毒的复制。

图3. Allopregnanolone 抗流感病毒作用机制的示意图

综上，本研究发现Allopregnanolone具有抗甲型和乙型流感病毒的特性，作用机制为靶向相对保守的NP蛋白来抑制流感病毒的复制，为抗流感病毒药物研发提供了潜在的新靶点。Allopregnanolone于2019年3月19日获得FDA批准上市（布雷沙诺酮，商品名为祖里索）用于治疗产后抑郁，本研究首次发现Allopregnanolone对流感病毒感染也具有明显的抑制活性，对其药物功能重新定位，进一步扩展了适应症，并减少了药代动力学研究和毒性研究所花费的时间和成本，大大缩短药物研发周期，降低研发成本，为临床提供了潜在的治疗思路和借鉴依据。

山东中医药大学中医药创新研究院董梅月博士研究生和王岩岩博士研究生同为论文第一作者，中药抗病毒青创团队杜瑞坤副教授和崔清华副教授为论文共同通讯作者，李萍、陈子诺等人为该论文的共同作者。该研究得到了国家自然科学基金、山东省自然科学基金、中国病毒学国家重点实验室开放研究基金等项目的支持。