陈哲宇/陈家旭点评Phytomedicine︱山东中医药大学魏盛团队揭示中药舒郁胶囊改善经前烦躁症躯体及情绪症状的神经机制

经前烦躁症（Premenstrual dysphoric disorder，PMDD）是经前期综合征（Premenstrual Syndrome, PMS）的严重类型（DSM-5将其列为抑郁症的五类病型之一），其临床表现包含多种与动情周期同步出现的躯体（痛觉过敏等）及情绪症状（抑郁焦虑等），众多文献证据表明PMDD症状产生与神经类固醇激素异常波动密切相关。目前，PMDD一线治疗西药疗效不佳且副作用大，传统中医复方疗效确切但作用靶点不清、机制不明。因此，揭示替代和补充医学疗法干预PMDD可能机制已成为国际医学界关注的热点和前沿。

中脑导水管周围灰质（The midbrain periaqueductal grey，PAG）是调节情绪行为以及疼痛敏感性的关键脑区，在PMDD发病中扮演重要角色。中枢A型γ -氨基丁酸（The type A γ -aminobutyric acid，GABAA）受体，作为内源性神经甾体类固醇四氢孕酮（Allopregnanolone，ALLO）的作用靶点，与PMDD发病及药物治疗密切相关。外周ALLO快速下降所引发的PAG脑区GABAA受体δ亚基代偿性上调是PMDD躯体及情绪症状发生的可能机制。舒郁胶囊是由柴胡、白芍、香附及甘草四味中药提取物配伍而成的组分中药，疏肝解郁、理气畅中。大量临床及临床前研究报道证实舒郁胶囊治疗PMDD疗效卓著，但具体机制不明。

2024年3月19日，山东中医药大学魏盛团队合作在Phytomedicine上在线发表了题为“ShuYu Capsule Alleviates Emotional and Physical Symptoms of Premenstrual Dysphoric Disorder: Impact on ALLO Decline and GABAA Receptor δ Subunit in the PAG Area”的研究成果。该团队综合应用动物行为、神经电生理、脑内微透析及分子生物学等手段发现舒郁胶囊干预后中枢PAG脑区的神经生化、动物行为、神经元活性及GABAA受体亚基表达的变化。

该研究首先通过液质联用的方法明确了舒郁胶囊中主要成分，鉴定出76个化合物。对动情周期规律大鼠利用强迫游泳应激筛选PMDD模型，并证实舒郁胶囊干预可明显改善模型动物动情周期依赖性抑郁样及痛觉过敏行为（图1）。

图1 PMDD模型大鼠具备动情周期依赖性行为改变，舒郁胶囊可显著改善其抑郁样及痛觉过敏行为

随后，研究人员利用c-fos染色了解模型及药物干预对于PAG脑区神经元的功能性激活情况，并对各组大鼠PAG脑区施行电刺激记录引发动物木僵和逃逸行为的电流阈值，证实舒郁胶囊干预可通过激活PAG脑区神经元改善模型动物痛觉敏感（图2）。

图2 舒郁胶囊干预通过激活PAG脑区神经元改善模型动物痛觉敏感

在上述基础上，研究人员利用微透析技术，实时监测各组动物PAG脑区细胞外5-HT及其代谢产物含量，发现舒郁胶囊干预对5-HT浓度几乎无影响，排除了5-HT系统参与舒郁胶囊药效发挥（图3）。

图3 利用在体微透析技术排除了5-HT系统参与舒郁胶囊药效发挥

随后，研究人员通过检测动情周期不同时期各组大鼠血浆ALLO含量，并利用缓释泵模拟ALLO快速撤退，发现外周ALLO的快速下降是PMDD症状发生的可能原因，而舒郁胶囊干预可延缓ALLO快速下降并改善症状。由于ALLO是GABAA受体变构调节剂，研究人员又检测了动情间期晚期（PMDD症状呈现期）各组动物PAG脑区GABAA受体亚基表达水平，证实舒郁胶囊干预可明显纠正模型动物GABAA受体δ亚基上调。最后，为了验证以上机制，研究人员在各组动物PAG脑区分别注射GABAA受体激动剂和拮抗剂，发现舒郁胶囊可显著改善激动剂所引起PMDD模型大鼠痛觉过敏行为（图4）。

图4 舒郁胶囊降低PMDD模型动物PAG脑区GABAA受体δ亚基上调改善大鼠痛觉过敏

图5 舒郁胶囊改善PMDD模型大鼠躯体及情绪症状机制图

文章结论与讨论，启发与展望：综上所述，利用强迫游泳应激筛选PMDD模型，该研究证实舒郁胶囊可改善模型动物动情周期依赖性抑郁样和痛觉过敏行为。在排除5-HT系统参与后，研究人员发现中药干预作用与PAG脑区由于ALLO急剧下降引发的GABAA受体δ亚基上调有关。综合缓释泵模拟和受体激动/拮抗实验结果，研究人员首次系统阐释了中药舒郁胶囊抗PMDD可能中枢机制：抵消了动情间期晚期ALLO急速生理性下降，进而影响了脑区对ALLO撤退的反应性以及随后发生的对外界刺激的行为反应的改变（图5）。该研究将中药舒郁胶囊与一线西药氟西汀对比，开展两种药物抗PMDD疗效特点及机制研究，将对国际医学关注的难题和热点，给出中医学科学证据的回答。更为重要的是，中医证候PMDD肝气郁证将进入国际关注的临床亚型与疗效关系的研究之中。然而，该研究没有提供受以上机制影响的相关神经环路或微环路功能证据，尚待进一步后续研究予以深化并丰富。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0944711324002149

山东中医药大学耿希文副教授、王新宇博士和刘坤博士是论文的共同第一作者。山东中医药大学魏盛教授、李可建教授和刘伟教授是该论文的共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、山东省自然科学基金、泰山学者工程专项、济南市市校融合发展战略工程项目等联合资助。